魚貝類には自然毒が広く分布し、フグ毒を筆頭に食中毒を引き起こすものが多い（表1）。食中毒の原因となる魚貝類の自然毒の概要については、すでに本メールマガジンの2010年6月号で『「食べて危ないマリントキシン」の概要と今後の課題』と題して紹介した。そこで本稿では、最近の話題として3つの項目を取り上げて少し詳しく解説したい。最初はフグ毒に関する話題で、フグ毒＝テトロドトキシンという常識が崩れつつある現状とそれに伴う中毒対策の問題点を論じる。第2は、致命的な中毒事件を引き起こしているアオブダイおよびハコフグの毒成分に関する話題で、パリトキシン様毒であるというこれまでの説に対する反論も出されているので検証してみたい。最後は下痢性貝毒の分析法に関する話題で、マウス試験法からLC-MS法への移行が進められている背景と今後の方向を述べる。

“フグ毒の本体はテトロドトキシン（TTX、図1）である”として、どこでも当然の常識として語られている。わが国におけるフグ中毒対策はこの常識に基づいているといってよい。しかし実は、この長年の常識がかなり以前からくつがえりつつある。以下にその状況を述べ、中毒対策の問題点を指摘したい。

1983年にKodamaら（Toxicon, 1983;21:897-900）は、三陸産のヒガンフグTakifugu pardalisに微量のサキシトキシン（麻痺性貝毒の一種）を検出したと報告した。この報告がフグにTTX以外の毒成分が存在することを示した最初であると思われる。その後、TTX以外の毒成分を単に微量成分としてではなく主成分として持っているフグが結構いることが明らかになってきた。
　TTX以外の毒成分を主成分としているフグを、海水産、汽水産、淡水産にわけて表2に示す。バングラデシュ淡水産のTetraodon sp.には麻痺性貝毒（PSP）も検出されるが、主な毒成分はパリトキシン様毒（後述）である。この種のみが例外で、他のフグはすべてサキシトキシン（STX）などのPSPを主成分として（というよりほとんどはPSPのみを）保有していることが確認されている。海水産フグの中では、日本沿岸に生息しているホシフグArothron firmamentumが、毒性が最も強い部位である卵巣にPSPを主成分として持っている。しかしなぜか、卵巣に次いで毒性の高い皮にはTTXしか検出されない。汽水産フグの場合、米国フロリダ州大西洋岸のIndian River Lagoonに生息する3種類のヨリトフグ属（Sphoeroides属）の毒成分はPSPで、TTXは検出されない。これらフグによる食中毒がフロリダ州などで発生しているが、TTXによるフグ中毒と区別して“STXフグ中毒”と呼ぶことが提唱されている。東南アジア（タイ、バングラデシュ、カンボジア）およびブラジルの淡水産フグではPSPが主成分である。東南アジアのPSPを有する淡水産フグとしてはTetraodon属が目立つが、タイ汽水産のミドリフグTetraodon nigroviridisやカンボジア海水産のTetraodon oblongusの主要な毒成分はTTXであるので、Tetraodon属のフグが共通してPSPを主成分としているわけではない。また、淡水〜海水に生息可能であるオキナワフグの場合、バングラデシュ淡水産のものはPSPを主成分としているが、沖縄の汽水〜海水産のものの主成分はTTXである。同じ種は同じ毒成分を持つわけではなく、たとえ同じ種であっても主要な毒成分は生息地によって異なるといえる。なお、フロリダ産のヨリトフグ属に蓄積されたPSPは渦鞭毛藻のPyrodinium bahamense由来であると推定されているが、それ以外のフグにみられるPSPの起源生物は不明である。

以上述べてきたように、主要な毒成分としてTTXではなくPSP（バングラデシュ淡水産のTetraodon sp.のみはパリトキシン様毒）を持つフグが多く、フグ毒＝TTXという長年の常識は明らかに通用しなくなりつつある。フグの毒性は、マウス試験で10 MU/g 以上の毒性が検出されると有毒と判定されている。TTXのヒトの致死量は約10,000 MUと推定されているので、10 MU/gの毒性であれば1,000 g以上食べると死亡する計算になる。通常の成人が1,000 g食べることはあり得ないので、フグ毒＝TTX に基づくと10 MU/gを有毒と無毒の境に設定することは理にかなっている。しかし、ヒトに対する毒性はPSPの方がTTXより強く、PSPの致死量は約3,000 MUと推定されている。もし、フグ毒がすべてPSPであれば、10 MU/gの毒性のフグを300 g食べると致死量に達することになる。摂取量300 gというのは現実的であり、フグ毒＝PSPなら現行の中毒対策は根本から見直す必要がある。なお、貝類のPSPについては可食部の毒性が4 MU/gを超えるものは出荷規制をしているが、ヒトに対する毒性はPSPの方がTTXより強いという事実が反映されている。
　今のところ、わが国沿岸に生息しているフグは、卵巣の主要な毒成分がPSPであるというホシフグのような例外は別として、主成分はあくまでもTTXであると信じられている。信じられているというのは、各種フグの色々な産地の検体について、TTXとPSPの両方を対象として毒成分組成を詳しく調べたデータがないためである。このようなデータの取得は地道な作業ではあるが、フグ中毒対策にとって必須であるので、行政主導で推進することが求められる。

食中毒を引き起こす魚貝類の自然毒については、その化学構造はほとんど解明されているといってよい。唯一の例外ともいえるのは致命的な中毒例も多いアオブダイやハコフグの毒成分で、今のところパリトキシンに類似した毒（パリトキシン様毒）と推定されているが、構造に関する知見は得られていない。

パリトキシン（図2）は刺胞動物イワスナギンチャク類Palythoa spp.の毒成分として1960年代に発見され、その構造は1981年に決定された。分子量2,680の巨大分子で、マウスに対する毒性（腹腔内注射のLD₅₀は約0.5 µg/kg）はフグ毒TTX（LD₅₀は約10 µg/kg）の約20倍と強力である。パリトキシンまたはパリトキシン同族体は、イワスナギンチャク類の他に南方魚類（イワシ類ミズン、アジ類モロ、ソウシハギ、クロモンガラ）、南方性のオウギガニ科のカニ類（ヒロハオウギガニ、Demania alcali、Demania reynaudii）、イソギンチャクRadianthus macrodactylusなどの各種生物に検出され、起源生物はOstreopsis属の渦鞭毛藻（O. siamensisやO. ovataなど）であることが明らかにされている。

イワシ類ミズンや南方性のカニ類は、パリトキシン中毒を引き起こしている。ミズンは古くからクルペオトキシズム（熱帯海域に生息するイワシ類やニシン類による死亡率の高い食中毒）を引き起こす魚として知られていたが、マダガスカルからの中毒検体にパリトキシン同族体が検出され、パリトキシンがクルペオトキシズムの原因毒であることが究明された。クルペオトキシズムでは、食後すぐに異常な金属味、吐き気、下痢、嘔吐、腹痛、悪寒、筋肉痛、血圧低下などの中毒症状が現れた後、重篤な場合は顔面蒼白となり、早ければ15分程度で死亡する。南方性のカニ類による中毒の場合も、摂取後短時間のうちにクルペオトキシズムと類似の中毒症状（異常な金属味、吐き気、下痢、嘔吐、血圧低下、倦怠感、筋肉痛など）がみられ、言語障害、けいれんなどを経て約7時間後に呼吸不能で死亡している。
　なお、ソウシハギは熱帯〜亜熱帯海域に生息するが、“パリトキシンを持つ猛毒魚ソウシハギが日本海側や北海道沿岸でも漁獲された”としてマスコミに大きく取り上げられたことは記憶に新しい。沖縄では“ソウシハギの内臓を豚に与えると死ぬ”と言われており、毒成分は消化管にみいだされたイワスナギンチャクに由来するパリトキシンであることが明らかにされている。日本海側や北海道沿岸にソウシハギの餌であるイワスナギンチャクが生息しているとは考えにくいこと、ソウシハギの筋肉を摂取して中毒した例は報告されていないことを強調しておきたい。

わが国におけるこれまでのパリトキシン様毒による食中毒事件の発生状況（1953〜2013年）を表3に示す。この表は、厚生労働省ホームページ「自然毒のリスクプロファイル」に掲載されている2012年までの中毒例（39件）に、Suzukiら（Food Addit. Contam. Part A, 2013;30:1358-1364）が記載している2011年の東京都の中毒例（1件）と2013年の中毒例（2件）を追加して作成したものである。アオブダイを原因とする中毒事件が28件ともっとも多く、6人もの死者を出している。ハコフグ類（ハコフグ、ウミスズメ）による11件（死者1人）がそれに続き、ブダイ、ハタ類、クエによる中毒がそれぞれ1件ずつ記録されている。中毒の潜伏時間（摂食から発症までの時間）は12～24時間と比較的長い。主な中毒症状は横紋筋の融解による激しい筋肉痛（横紋筋融解症と呼ばれている）で、しばしばミオグロビン尿症を伴う。呼吸困難、歩行困難、胸部の圧迫、麻痺、けいれんなどを呈することもあり、発症から数日で血清クレアチンホスホキナーゼ値の急激な上昇が見られる。中毒症状の回復には数日から数週間かかり、重篤な場合には死に至る。致死時間は十数時間から数日間と広範囲である。

アオブダイやハコフグなどの中毒検体中の毒成分含量は低く精製毒が得られていないので、残念ながら毒成分の構造は解析されていない。しかし、中毒検体から調製した粗毒はパリトキシン同様にマウスおよびヒト赤血球に対して遅延性の溶血活性を示す。また、粗毒とパリトキシンのマウス赤血球に対する溶血活性はいずれもパリトキシンに対するモノクローナル抗体により抑制されるし、粗毒とパリトキシンのヒト赤血球に対する溶血活性はいずれもウワバインにより特異的に抑制される。さらに、アオブダイ毒の部分精製品の紫外吸収スペクトルはパリトキシン標品と同様に233 nm付近にショルダーを、263 nm付近に吸収極大を示す。
　上記の結果に基づき、中毒の原因毒は今のところパリトキシン様毒と考えられている。しかし、パリトキシン中毒であることがはっきりしているミズンやカニ類による中毒症状と比べると、パリトキシン様毒による中毒では潜伏時間が長いこと、不快な金属味や消化器系症状（吐き気、下痢、嘔吐など）がみられないこと、死亡するまでの時間が長いことなどの点が異なっているという指摘がある。さらに最近、2011年に宮崎県および東京都で発生したアオブダイ中毒の中毒検体についてLC-MS法により分析したSuzukiら（Food Addit. Contam. Part A, 2013;30:1358-1364）は、パリトキシンおよび類縁毒は検出されなかったと報告している。LC-MS分析の結果は、パリトキシン様毒はパリトキシン同族体ではないことを示唆しているがまだ直接的な証拠が得られたとはいえない。パリトキシン様毒を精製し、精製毒の機器分析による構造解析が必須である。アオブダイやハコフグは致命的な中毒を引き起こしているので、適切な中毒対策を立てるためにもパリトキシン様毒の構造が一日も早く解明されることを期待したい。

下痢性貝毒の分析はマウス試験法からLC-MS法に移行しつつある。米国はすでに2012年にLC-MS法を導入している。同じくEUは、2011年からLC-MS法をマウス試験法と併用し、2015年1月にはLC-MS法に完全移行することを決定している。わが国も、欧米への貝類の輸出にあたって支障がないようにLC-MS法への移行を目指して検討中である。LC-MS法への移行の背景およびわが国の目指している方向について以下に述べる。

魚貝類の自然毒の分析方法は、世界的にマウス試験法が主流である。マウス試験法は簡便であるし、マウスの生死で毒性を判定するので結果がわかりやすいという利点がある。しかし、動物愛護や特異性の点で問題がある。そのため、HPLC法、LC-MS法、ELISA法などの代替法が開発され、研究レベルではマウス試験法と併用されている。わが国では、フグ毒、麻痺性貝毒および下痢性貝毒については分析の公定法が定められ、シガテラ毒および記憶喪失性貝毒については公定法に準ずる参考法が示されているが、記憶喪失性貝毒以外はすべてマウス試験法が採用されている。マウス試験法以外の分析方法が公定法に採用されていないのは、高価な機器が必要であること、機器操作に熟練した技術者が必要であること、分析に必要な標準毒の確保が困難であることなどが主な理由としてあげられる。

下痢性貝毒は脂溶性で、オカダ酸（OA）群（図3）、ペクテノトキシン（PTX）群（図4）およびイェッソトキシン（YTX）群（図5）の3群があるとされてきた。OA群はOAとその誘導体であるジノフィシストキシン（DTX）群（DTX1、DTX2、DTX3）を含むが、マウス致死活性（例えばOAのLD₅₀は200-225 µg/kg、DTX1の最小致死量は160 µg/kg；いずれも腹腔内投与）および下痢原性を示すので、下痢性貝毒と呼んで問題ない。一方、PTX群およびYTX群は、OA群と同等のマウス致死活性（例えばPTX1、YTXの最小致死量はそれぞれ250 µg/kg、100 µg/kg；いずれも腹腔内投与）を示すが、経口投与では毒性も下痢原性もないし、ヒトの健康に対する影響を示唆する報告もない。PTX群とYTX群は中毒症状に関与しないと考えられるので、下痢性貝毒ではなく単に脂溶性貝毒と呼ぶのが適切である。有毒貝類では、OA群（特にDTX1とDTX3）、PTX群（特にPTX6）およびYTX群（特にYTX）が共存している。毒成分組成は貝類の種類によって特徴がみられ、イガイではOA群が90%以上を占めるが、ムラサキイガイではOA群とYTX群が半分ずつ、ホタテガイではOA群はわずか10-20%程度で、残りはPTX群とYTX群である。

下痢性貝毒の現行の基準値を表4に示す。わが国では1980年7月からマウスを用いた下痢性貝毒検査法を導入し、0.05 MU/g（体重16〜20gのマウスを24時間で死亡させる毒量が1 MUと定められている）を規制値（基準値）に設定している。この値を超えた場合は生産者が出荷を自主規制し、3週連続で規制値を下回るようになれば再出荷するようにしている。そのため幸いなことに、1995年以降、市販の貝類による下痢性貝毒中毒は発生していない。しかし、上述したように、下痢を起こすOA 群も下痢を起こさないPTX群、YTX群もマウス致死活性を示すので、OA群と共存するPTX群やYTX群が多いムラサキイガイやホタテガイの場合、中毒を起こす危険性がなくてもマウス試験法では規制値を越えてしまう可能性がある。また、下痢性貝毒のマウス試験法では、検体中の遊離脂肪酸含量が高いと偽陽性反応がみられることも指摘されている。すなわち、マウス試験法に基づく規制では不必要な出荷規制が行われることになり、経済的損失が大きいと考えられる。そこで欧米では、表4に示すように毒成分ごとに基準値を設定し、成分ごとに高感度かつ高精度に定量できるLC-MS法を採用しているのである。

厚生労働省は、Codex基準に合わせてOA群に対してのみ0.16 mg/kgという基準値を設定し、マウス試験法からLC-MS法に移行するという方向を確認している。OA群の1 MUは4.0 µg程度と見積もられているので、現行の規制値0.05 MU/gは0.2 µg/g（=0.2 mg/kg）に相当する。したがって、OA群として0.16 mg/kgという基準値に変更しても、現在の規制値と同等ないしやや厳しくなるといえるので、下痢性貝毒によるリスクが減ることはあっても増えることはない。
　LC-MS法に移行すると必要になる標準毒は、今でも独立行政法人中央水産研究所が生産して関係機関に無料配布しているので問題ない。高価なLC-MS装置の整備および熟練技術者の養成については、厚生労働省（＝国）が責任を持って予算措置をすればよい。マウス試験法からLC-MS法への移行はいつでも可能な状況にあるといえよう。

　魚貝類の自然毒に関する総説、書物などを以下にあげておく。原著論文については、必要に応じて個別にあたっていただきたい。

(1)

長島裕二, 松本拓也: マリントキシンをめぐる動向2 魚類の毒 (1) フグ毒. 食品衛生研究, 59 (7), 43-51 (2009)

(2)

谷山 茂人, 高谷 智裕: マリントキシンをめぐる動向3 魚類の毒 (2) パリトキシン様毒. 食品衛生研究, 59 (8), 45-51 (2009)

(3)

鈴木敏之: マリントキシンをめぐる動向5 二枚貝の毒 (1) 下痢性貝毒. 食品衛生研究, 59 (10), 15-23 (2009)

(4)

塩見一雄: 「食べて危ないマリントキシン」の概要と今後の課題. サナテックメールマガジン, 2010年6月号（vol.051）（http://www.mac.or.jp/mail/100601/01.shtml）

(5)

安元 健: 海産自然毒中毒の最近の動向. Mycotoxins, 63, 73-84 (2013)

(6)

自然毒のリスクプロファイル（厚生労働省）http://www.mhlw.go.jp/topics/syokuchu/poison/

(7)

塩見一雄, 長島裕二: 新・海洋動物の毒—フグからイソギンチャクまで−. 成山堂書店, 2013年

塩見一雄

1970年3月	東京大学農学部水産学科卒業
1975年3月	東京大学大学院農学系研究科水産学専門課程博士課程修了
1975年4月	日本学術振興会奨励研究員
1976年4月	米国ロードアイランド大学薬学部博士研究員
1977年7月	東京水産大学水産学部助手
1989年11月	東京水産大学水産学部助教授
1991年4月	東京水産大学水産学部教授
2003年10月	東京海洋大学海洋科学部教授（大学統合のため）
2012年3月	東京海洋大学退職（東京海洋大学名誉教授）
2013年6月	（公社）日本食品衛生学会会長