動脈硬化や脳卒中などを引き起こすメタボリックシンドロームの増加が世界中で問題となっている。その最大のリスクファクターである肥満症は、エネルギー消費量の減少と摂食量の増加が原因であり、病態解析と予防・解消方法の開発が求められている。褐色脂肪は、エネルギー消費の側面からの肥満対策のターゲットとして注目されている特殊な脂肪組織であり、食品成分を含めて活性化因子の探索が活発に行われている。本稿では褐色脂肪の機能とその制御機構を概説し、抗肥満作用を持つ食品成分カプシノイドの作用における褐色脂肪の役割について紹介したい。

私たちの体には白色と褐色、二種類の脂肪組織が存在する（図１）。一般に体脂肪、内臓脂肪などと呼ばれる白色脂肪は、全身に広く存在しており、細胞内には大きな単一の脂肪滴（単房性脂肪滴）を含んでいる。褐色脂肪は、肩甲骨付近や腎周囲などの特定部位に少量だけ存在しており、細胞内には小さな複数の脂肪滴（多房性脂肪滴）を含む。両者はともに脂肪を蓄える能力を持つ点は共通しているが、生理的な役割は対照的である。白色脂肪は余剰なエネルギーを中性脂肪として蓄え、必要に応じて脂肪酸として全身に供給するエネルギーの貯蔵庫としての役割を持つ。一方で、褐色脂肪は脂肪を燃焼して熱を産生する特殊な脂肪組織である^1,2 。
　褐色脂肪は冬眠動物が冬眠から覚醒する際に体温を上昇させるために機能する非ふるえ熱産生の部位として発見されたが、ほとんどの哺乳類動物に存在し、新生児期や寒冷環境での体温維持に重要な役割を持つ。ヒトを含めた大型の哺乳類では、成長に伴い体重に対する体表面積の割合が減少して熱放散量が低下するので、熱産生の必要性も低くなり褐色脂肪量は減少する。しかし、成人においても機能的な褐色脂肪が存在している³。褐色脂肪は熱産生のために脂肪エネルギー（脂肪酸）を消費するが、その脂肪酸は自身が細胞内に蓄えた中性脂肪由来のものに加え、白色脂肪から供給されるものである。したがって、褐色脂肪が活性化すると体脂肪（白色脂肪）が減少することになる。そのため、エネルギー消費の側面からの肥満対策のターゲットとして認識されている。

褐色脂肪はその名の通り「褐色」であるが、その色はミトコンドリアによるものである。豊富なミトコンドリアの内膜に存在する脱共役タンパク質Uncoupling Protein 1（UCP1）が熱産生を担っている。ミトコンドリアでは、呼吸鎖によって作られる内膜を隔てたプロトンの濃度勾配を利用してATP合成酵素によりATPが合成されるが、UCP1はATP合成を伴わずにプロトン濃度勾配を解消し、そのエネルギーは熱として散逸される（図２）。
　UCP1 の活性化は交感神経により厳密に制御されている。すなわち、寒冷刺激などが脳に伝わると褐色脂肪を支配する交感神経が活性化し、神経終末から放出されたノルアドレナリンは褐色脂肪細胞膜上のβアドレナリン受容体に結合する。細胞内ではアデニル酸シクラーゼの働きでcAMP濃度が上昇し、プロテインキナーゼAが活性化してホルモン感受性リパーゼをリン酸化する。ホルモン感受性リパーゼは細胞内に蓄積された中性脂肪を加水分解し、遊離した脂肪酸はβ酸化により代謝されて熱産生のためのエネルギー源となるとともに、UCP1に直接作用してプロトンチャネル機能を活性化する。UCP1の活性化に関わる脂肪酸はミトコンドリア膜より供給されるという報告もある⁴。いずれにしても、UCP1の活性化には脂肪酸が必須であり、活性化して初めてエネルギー消費能を発揮することになる。
　上記の活性化経路はUCP1の発現量も増加させる。プロテインキナーゼAにより種々の転写因子が活性化し、UCP1やミトコンドリアの増生に関わる遺伝子の発現を増加させる。交感神経の活性化が長期に渡れば、UCP1のみならず褐色脂肪細胞そのものの数が増加して組織が増生する。加えて白色脂肪にもUCP1発現が誘導され、組織学的にも多房性脂肪滴を含む褐色脂肪細胞に酷似した細胞が認められる（図３）。この現象は「白色脂肪の褐色化」として古くから知られており、誘導されるUCP1発現細胞は褐色脂肪細胞と同じようにエネルギー消費能を持つが⁵、近年の研究により誘導される細胞は遺伝子発現パターンが褐色脂肪細胞とは異なることが明らかとなり^6,7、ベージュ脂肪細胞と呼ばれている。ヒト褐色脂肪はベージュ脂肪細胞から成るという報告もあり^7,8、その誘導機序などの研究が盛んにおこなわれている。これらの機構により全身のUCP1量が増加することで、動物は寒冷環境に適応する。

エネルギー消費分子であるUCP1が体脂肪量の調節に関わっていることは、いくつかの遺伝子改変マウスにより示されている。例えば、UCP1プロモーターの下流でジフテリア毒素を発現させたトランスジェニックマウス（UCP1-DTAマウス）は褐色脂肪量が３分の１程度に減少するが、通常のマウスよりも太りやすいことが報告されている⁹。反対に、UCP1を様々な組織で過剰発現させたトランスジェニックマウスは肥満抵抗性になる^10-13。また、薬剤を用いた検討もある。アドレナリン受容体のうち、脂肪細胞に特異的に発現しているβ3受容体の作動薬を投与すると、UCP1の活性化により 全身のエネルギー消費量が増加して体温が上昇するし、長期的に投与すると肥満が解消される¹⁴。また、脂肪細胞から分泌されて食欲を抑えるホルモンであるレプチンは、内因性の褐色脂肪活性化因子の一つであり、長期的に投与するとUCP1依存的にエネルギー消費を亢進させ、摂食量低下作用とあわせて体脂肪減少作用を示す¹⁵。ヒトにおいても褐色脂肪量は体脂肪量と逆相関を示すことから³、褐色脂肪が体脂肪量の調節に関わっていると考えられる。

　以上のように、褐色脂肪を活性化すると体脂肪が減少することは多くの動物実験により示されており、機能性食品成分を含めて活性化因子の探索が行われている。寒冷刺激は温度受容体であるtransient receptor potential（TRP）チャネルを活性化し、感覚神経を介して脳に伝えられて上述の交感神経―褐色脂肪―UCP1の経路を活性化する。TRPチャネルは温度、pH、浸透圧、機械刺激など様々な刺激により活性化するが、TRPファミリーの一つTRPV1は唐辛子の辛み成分であるカプサイシンにより活性化する。カプサイシンを摂取するとエネルギー消費量（酸素消費量）が増加し、慢性的に摂取すると体脂肪が減少することがヒトやマウスの実験で示されている^16-19。褐色脂肪への作用については報告が少ないものの、UCP1を増加させる可能性がラットを用いた実験により示されている²⁰。つまり、カプサイシンはTRPV1チャネルを介して上記経路を活性化する可能性がある。
　残念ながら、カプサイシンは強い辛みを示すため肥満対策に利用するには適していないが、カプサイシンの類似体であるカプシノイドは辛みが少なく（カプサイシンの1000分の1）、カプサイシンと同様にTRPV1チャネルを活性化する²¹。カプシノイドはカプシエイト、ジヒドロカプシエイト、ノルジヒドロカプシエイトからなり、マウスやヒトにおいて、摂取するとエネルギー消費量が亢進し^22,23、長期摂取により肥満が軽減されることが示されている^24,25。カプシノイドの体脂肪減少作用はTRPV1欠損マウスでは認められず、胃からの迷走神経切除によっても消失することから²²、摂取したカプシノイドは胃のTRPV1チャネルを活性化し、迷走神経を介して脳に情報が伝えられると考えられる。さらに、動物実験では、カプシノイド摂取による褐色脂肪を支配する交感神経活動の増加、組織温度の上昇、UCP1発現量の増加などが示されている^26,27。また、ヒトにおいても褐色脂肪量が多いヒトではカプシノイド摂取による酸素消費量の増加が認められる²⁸。これらの事実から、カプシノイドの体脂肪減少作用に褐色脂肪が関わることが示唆される。
　そこで、我々はカプシノイドによる抗肥満作用に褐色脂肪―UCP1がどの程度寄与するのかを調べるために、UCP1欠損マウスを用いて検討した²⁹。野生型マウスおよびUCP1欠損マウスに高脂肪食（30％脂肪、w/w）を12週間与えると両マウスとも通常食群に比べて体重が有意に増加して肥満した。カプシノイドを0.3％含む高脂肪食を与えると、野生型マウスでは高脂肪食群に比べて体重増加が有意に抑制され、体脂肪量も少なかった。高脂肪食により誘導された脂肪肝も改善されていた。一方、UCP1欠損マウスではカプシノイドの影響は認められず、体重、体脂肪量、肝臓の脂肪含量はいずれも高脂肪食群とカプシノイド群の間で差は認められなかった。これらの結果から、カプシノイドによる抗肥満作用はUCP1に依存していると考えられた。野生型マウスの褐色脂肪組織ではDNA含量（細胞数）の増加とUCP1含量の増加が認められ、UCP1の活性化のみならず褐色脂肪細胞の数の増加が起こり、組織が増成していることがわかった。一方、白色脂肪でのベージュ脂肪細胞の誘導は認められなかった。
　以上の結果から、カプシノイドは胃のTRPV1チャネル―迷走神経―脳―交感神経―褐色脂肪―UCP1という一連の経路を活性化してエネルギー消費量を亢進させ、肥満を軽減することが明らかになった。

日常的に手軽に摂れる食品成分により肥満を予防できれば理想的である。これまでに、消化管からの栄養素（脂肪、糖質）の吸収を抑制したり、筋肉での脂肪消費を亢進するなど様々な機能を示す食品成分が肥満対策に有用である可能性が示されているが、本稿ではエネルギー消費増加作用をもつ食品成分としてカプシノイドについて紹介した。カプシノイドが褐色脂肪を活性化するだけでなく組織の増生を誘導することは、一時的なエネルギー消費量亢進作用だけでなく、基礎代謝量の増加による太りにくい体質の獲得に結び付く可能性を示している。一方で、多くの交感神経性刺激は褐色脂肪の活性化・増生だけでなく白色脂肪の褐色化を誘導するが、カプシノイドの摂取ではベージュ脂肪細胞の誘導は認められなかった。ベージュ脂肪細胞の誘導には交感神経ではなく、組織内に存在するマクロファージなどの免疫系細胞が関わるという報告もあるので、他の交感神経活性化因子との違いについては今後の検討が必要である。

1)　斉藤昌之・大野秀樹（編）(2013). ここまでわかった燃える褐色脂肪の不思議、ナップ

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