緑茶（green tea）は日本では一般に、ツバキ科のチャノキ（Camellia sinensis L.）の葉や茎を摘み取り、直ちに蒸すなどして組織中の酵素による組織の分解（発酵）を止めたもので煎じて飲料にし、粉に引いた抹茶は飲料のほか、うま味・苦味・渋味・香味や色調を期待して食材として利用される。古くは薬として用いられた記録もあり、現在も抗アレルギー作用、抗がん作用などが報告されている。緑茶の機能性成分としては、グルタミン酸誘導体でうま味を呈するテアニン（theanine：Fig. 1a）、苦味を呈しアデノシン受容体のリガンドで中枢神経刺激作用を持つカフェイン（caffeine：Fig. 1b）、および渋味を呈するポリフェノールで縮合型タンニン（またはその材料）である茶カテキンなどが知られている。カテキン（catechin：Fig.1c）は C 環の ２位と 3 位がトランスであるが、茶カテキンは同部位がシスであるエピカテキン（EC：Fig.1d）および B 環に水酸基が 3 つあるトリフェノールのエピガロカテキン（EGC：Fig.2e）、EC と EGC の C 環 3 位に各々 没食子酸（gallic acid：Fig.1i）が galloyl 基として脱水縮合する エピカテキンガレート（ECG：Fig.1f）および エピガロカテキンガレート（EGCG：Fig. 1g）が合わせて乾燥重量の 10〜25% 含まれ、その中でも EGCG が約半量を占める。

 

 

EGCG はチャノキ以外の植物では見られず、また発酵の進んだ茶では著しく含量が低下する。一方で発酵が進んだ茶で見られるカテキン重合体であるテアフラビン類にも血中コレステロール低下作用や抗がん作用への応用を念頭に置いた in vitro のシグナル伝達抑制作用などが報告されている。消費者庁の食品表示のサイトによれば、茶カテキンは「体脂肪・コレステロールが気になる方」にむけた特定保健用食品の機能性成分として、2020 年 2 月 27 日現在の全 1072 品目のうち 46 品目で「関与する成分」において「茶カテキン」が見られ、また同年 3 月 2 日現在の機能性表示食品 2600 品目中、「カテキン」で検索したところ、「機能性関与成分名」などで茶カテキン 4 品目、EGCG およびガレート型カテキン合わせて 20 品目、および EGCG の galloyl 基の 3" の水酸基が -OCH₃ に変わり抗アレルギー作用が報告されているメチル化カテキン（エピガロカテキン-３-O-(３-O"-メチル)ガレート：Fig. 1h）17 品目の合計 41 品目で機能性が表示されている。これらのいくつかは Ikeda らの EGCG（1~2 mmol）がラット膵リパーゼ活性を強く抑制するとする報告に各々の製品などを用いるヒトにおける臨床試験の結果を追加している。また緑茶やコーヒーの摂取による神経膠腫や肺がんの経過への影響についてのメタ解析の結果も報告されている。

ヒトに、少し多めの摂取量（1日あたり緑茶 2.5〜2.9 L）に相当する EGCG 800 mg を、毎日 1 回または 2 回に分け 4 週間経口摂取したところ、血漿中の EGCG の C_max は、155.4〜390.3 ng/mL（EGCG の分子量が 458.4 であることから、0.34〜0.85 µmol/L）であるという報告、および 4 人のボランティアに 5 g の抹茶を 200 mL の熱湯に溶いたものを単回摂取させたところ EGCG の血清中濃度の最大濃度は 0.14〜0.31 µmol/L であったとの報告から、ヒトにおける緑茶摂取後の EGCG の血中濃度は多めに見積もっても 1 µmol/L 以下と考える。なお EGCG が特定の細胞内器官および臓器に特異的に集積するという情報を見つけることはできなかったため、本稿では血中濃度を基準に考察する。

 また食品添加物などの安全性の目安である許容１日摂取量を算出する際の、動物実験などで何らかの影響が観察される最低用量に対する安全係数（100 または 1000 で除することが多い）を勘案すると、これまでに述べた文献情報では EGCG の血中濃度の約 100 倍である 100 µmol/L 以下では充分な安全が担保できない可能性がある。このため本稿では、約 100 µmol/L 以下の EGCG による影響について注目する。

 筆者が卒論生とおこなった予備検討において、ラット由来でマスト細胞様の性質を持つ RBL-2H3 細胞株を、1 型アレルギーを模して IgE で感作した後に抗原を添加する実験系^{1, 2)}において、EGCG（0.1, 1, 10 µmol/L）は脱顆粒および I 型アレルギー発症に関与するアラキドン酸代謝物である cysteinyl leukotriene （cysLT）の培養液上清中の濃度に有意な作用を及ぼさない結果を得た（data not shown）。現在追試中であるが、EGCG そのものの作用もさることながら、医薬品の ADME (Absorption（吸収）Distribution（分布）Metabolism（代謝）Excretion（排泄）) に影響する可能性についても考察したいと、EGCG と医薬品の相互作用について調べた³⁾。

緑茶が医薬品の作用に影響する例について、治療薬マニュアル 2019 電子版（以下、治療薬マニュアル：医学書院）を用いて「茶」で検索したところ、Table 1 に示すように一般名で 5 品目の添付文書およびインタビューフォームに記載を認めた。

 

Table 1 茶に影響を受ける医薬品（添付文書やインタビューフォームに記載があるもの）

薬効分類・適応など	一般名 （販売名）	関与する 緑茶の成分	関連する記載事項
充分に運動負荷をかけられない患者において心筋血流シンチグラフィによる心臓疾患の診断を行う場合の負荷誘導	アデノシン（アデノスキャンⓇ、アデノシン）	カフェイン	併用禁忌 メチルキサンチン類およびカフェインを含む飲食物によりアデノシンによる冠血流速度の増加及び冠血管抵抗の減少を抑制し、虚血診断に影響を及ぼすことがある。投与する場合は12時間以上の間隔をあける。
鉄欠乏性貧血	フマル酸第一鉄（フェルムⓇ）	タンニン	併用注意 吸収阻害(不溶性の塩を形成)→同時服用回避 タンニン酸を含有するもの、として濃い緑茶を挙げている
ドラベ症候群（乳児重症ミオクロニーてんかんなど）	スチリペントール（ディアコミットⓇ）	カフェイン	併用注意 スチリペントールの CYP1A2 阻害作用によるカフェイン代謝阻害による血中濃度上昇
統合失調症など	リスペリドン（リスパダールⓇ）	不明	添付文書に茶の記述なし インタビューフォームに、茶葉抽出飲料およびコーラは含量低下あり回避（配合により含量低下および濁りが生じる）と記載あり
統合失調症など	アリピプラゾール（エビリファイⓇ、アリピプラゾール）	不明	添付文書に茶の記述なし インタビューフォームに、茶葉由来飲料・味噌汁は混濁・沈殿を生じ含量が低下するので用いない（配合により含量低下および濁りが生じる）と記載あり

 

添付文書情報ではなく解説において、緑茶が多く含むビタミン K₁ による、ビタミン製剤中の ビタミン K による医薬品相互作用増強の懸念、およびプロテアソーム阻害薬で多発性骨髄腫他に適応があるボルテゾミブ（ベルケイド^Ⓡ）について「緑茶成分によるボルテゾミブ作用の阻害が示されており、ボルテゾミブ投与中は緑茶を避けることが推奨される」との指摘があったものの、現時点では茶カテキンや EGCG を介する医薬品との相互作用の記載は見られない。

ボルテゾミブ（50〜250 nmol/L、7 時間プレインキュベーション）はヒト胎児腎細胞株 HEK-293 において、有機アニオントランスポーターペプチド（organic anion transporting polypeptide : OATP）1B3 と呼ばれるトランスポーターを介する CCK-8 取り込みを阻害するが、OATP1B1 には影響しないことが報告されている。OATP は solute carrier organic anion transporter (SLCO) family に類するトランスポーターで、ヒトおよびげっ歯類において OATP1〜6（SLCO1〜6）の 6 ファミリーに分かれ、サブファミリーまで含めると 13 種類からなる。OATP サブファミリーは各々について分布する臓器が異なり、また各々の基質として様々な物質が報告されており、例えば OATP1C1 は、脳血管関門における甲状腺ホルモンのトランスポーターであると報告されている。また前出の筆者の研究で言えば、アラキドン酸代謝物を細胞外に輸送するプロスタグランディントランスポーターが構造の類似性から OATP ファミリーとされている。

食品との関係で言えば、高麗人参の成分として知られる ginsenosides がヒト OATP1B3 とラット OATP1B2 に結合するものの基質である 20(S)-protopanaxatriol-type ginsenosides だけが輸送されることが報告されており、トランスポーターに結合しても輸送されない、または輸送に影響しない基質も多いようである。

ボルテゾミブ以外にも、例えばフルバスタチン以外の HMG-CoA 還元酵素阻害薬（コレステロールの生合成阻害薬：以下「スタチン類」と略す）は、OATP1B1 を介して肝細胞に取り込まれることから、OATP1B1 の機能低下によって肝を介する排出が低下する。このため OATP1B1 の輸送活性が低下する遺伝子型ではプラバスタチンの血清濃度のピークおよび血中濃度の積分値である AUC（濃度曲線下面積）が増大することが報告されており、OATP1B1 の阻害または機能低下に伴うHMG-CoA 還元酵素阻害薬の代謝および排出抑制によって血中濃度が上昇し、赤色尿を伴う横紋筋融解症などの副作用が発現する可能性がある。

2019 年6月に治療薬マニュアルを「OATP」で検索して 29 品目を得た。さらに 2018 年 12 月から 2019 年9月までの新薬の追加・添付文書の改訂で治療薬マニュアルに追加された医薬品において Table 2 に赤字で示す 3 品目でそれまで OATP を介する相互作用の記載が無かった。同時に 独立行政法人 医薬品医療機器総合機構（PMDA）の「医療用医薬品 情報検索」で「項目内検索」に OATP を入力したところ、治療薬マニュアルでは OATP の記載を見つけられなかった、Table 2 に青字で示す 6 品目が得られ、さらに 2020 年 3 月に再検索して新たに見つけた紫字で示す2品目を加えて合計 40 品目が OATP に作用する結果を得た。治療薬マニュアル 2018電子版では OATP の記載があるのは Table 2 に緑字で示す 7 品目であったことから、OATP を介する医薬品相互作用についての認識及び記載は、現在も急速に増えつつあると考える（Table 2）。

 

Table 2 添付文書に OATP に関する記述がある医薬品

薬効分類・適応など	一般名（販売名）
肺動脈性高血圧治療薬	セレキシパグ（ウプトラビⓇ）、 アンブリセンタン（ヴォリブリスⓇ）
脂質異常症用薬	ペマフィブラート（パルモディアⓇ）、 シンバスタチン（リポバスⓇ、リポザートⓇ、シンバスタチン錠）、 ロスバスタチンカルシウム（クレストールⓇ）、 エゼチミブ・ロスバスタチンカルシウムの合剤（ロスーゼットⓇ） ピタバスタチン（リバロⓇなど）
経口血糖降下薬	レパグリニド（シュアポストⓇ）
トロンボポイエチン受容体作動薬	エルトロンボパグ オラミン（レボレードⓇ）
低酸素誘導因子(HIF)プロリン水酸化酵素(PH)阻害薬・腎性貧血治療薬	ロキサデュスタット（エベレンゾ）
肝性脳症における高アンモニア血症の改善	リファキシミン（リフキシマⓇ）
抗真菌薬	カスポファンギン酢酸塩（カンサイダスⓇ）
抗菌薬 抗結核薬	リファンピシン（アプテシンカプセルⓇ、リファジンⓇ、リファンピシンカプセル）
抗ウィルス薬（サイトメガロウィルス増殖抑制薬）	レテルモビル（プレバイミスⓇ）
抗ウィルス薬（肝炎治療薬）	ダクラタスビル塩酸塩・アスナプレビル・ベクラブビル塩酸塩の合剤（ジメンシーⓇ：2020 年 3 月末の予定で販売中止の経過措置中）、 グレカプレビル水和物とピブレンタスビルの合剤（マヴィレットⓇ）、 オムビタスビル水和物とパリタプレビル水和物とリトナビルの合剤（ヴィキラックスⓇ：2019 年 3 月で販売中止）
抗ウィルス薬（B 型肝炎治療薬）	テノホビル アラフェナミドフマル酸塩（ベムリディⓇ）
抗ウィルス薬（C 型肝炎治療薬）	アスナプレビル（スンベプラⓇ）、 グラゾプレビル水和物（グラジナⓇ）、 シメプレビルナトリウム（ソブリアードⓇ）、 ダクラタスビル塩酸塩（ダクルインザⓇ）、 エルバスビル（エレルサⓇ）、 ソホスブビル・べルパタスビル配合剤（エプクルーサⓇ）
抗ウィルス薬（HIV 感染症治療薬）	ロピナビルとリトナビルの合剤（カレトラⓇ）、 エルビテグラビル・コビシスタット・エムトリシタビン・テノホビル ジソプロキシルフマル酸塩の合剤（スタリビルドⓇ）、 エルビテグラビル・コビシスタット・エムトリシタビン・テノホビルアラフェナミドフマル酸塩の合剤（ゲンボイヤⓇ）、 アタザナビル硫酸塩（レイアタッツⓇ）、 ダルナビル エタノール付加物（プリジスタⓇ、プリジスタナイーブⓇ）、 ダルナビル エタノール付加物・コビシスタットの合剤（プレジコビックスⓇ）、 ダルナビル エタノール付加物・コピシスタット・エムトリシタビン・テノホビル アラフェナミド フマル酸塩の合剤（シムツーザⓇ）
抗癌剤	カバジタキセル アセトン付加物（ジェブタナⓇ）、 パゾパニブ塩酸塩（ヴォトリエントⓇ）、 アビラテロン酢酸エステル（ザイティガⓇ）、 アパルタミド（アーリーダⓇ） ベネトクラクス（ベネクレクスタⓇ） ダロルタミド（ニュベクオⓇ）
抗癌剤（分子標的治療薬）	ラパチニブトシル酸塩水和物（タイケルブⓇ）、 ダブラフェニブメシル酸塩（タフィンラーⓇ）
抗リウマチ薬	バリシチニブ（オルミエントⓇ）

 

医薬品と食品の、OATP を介する相互作用について文献検索したところ、グレープフルーツジュースやオレンジジュースおよびイチョウ葉エキスによる、OATP2B1 を介する輸送の強い抑制も報告されていることが判った。一方で、これらの食品による OATP2B1 を介する医薬品代謝への強い影響についての記述を見つけることはできず、現在のところは医薬品服用時にこれらの食品を避けるべきというほどではない。

一方で EGCG はヒトの OATP を発現させた CHO（chinese hamster ovary）細胞への [³H]-estrone-3-sulfate（E3S) 取り込みを、OATP1A2 では IC₅₀=54.8 µmol/L（IC₅₀ とは、この場合 EGCG によって OATP1A2 活性を 50% 抑制するときの EGCG の濃度）、OATP1B1 では IC₅₀=7.8 µmol/L、OATP2B1 では IC₅₀=101 µmol/L で濃度依存的に抑制した。ただしグラフにおいて EGCG 1 µmol/L では、いずれも多めに見ても 10% 程度の抑制であった。また OATP1B1 遺伝子を発現させた HEK-293 細胞株に、EGCG の終濃度として 約 0.1〜100 µmol/L 含有するように緑茶飲料を添加して培養したところ 約 IC₅₀=19〜26 µmol/L で OATP1B1 遺伝子発現を抑制した。また OATP1B1 遺伝子を発現させた HEK-293 細胞株を用いた検討では IC₅₀=3.9〜10 µmol/L でアトルバスタチンの、IC₅₀=約 26 µmol/L で OATP1B1 および OATP1B3 の基質である bromosulphophthalein の取り込みを抑制した。

IC₅₀ がEGCG の血中濃度より高めであることから、緑茶を飲用する全員に OATP 発現の強い抑制がみられるとは考えにくいが、高コレステロール血症を伴う脂質異常症患者で OATP の感受性の強い人では 日常的な食生活の中で EGCG の OATP1B1 を介するスタチン類の肝への取り込み抑制、およびそれに伴うスタチン類の血中濃度の上昇と横紋筋融解などの副作用発現のリスクが懸念される。

その他、薬物動態への影響を介してEGCG と相互作用する Table 2 にない医薬品として、勃起不全治療剤のシルデナフィル（バイアグラ^Ⓡ）、免疫抑制剤のタクロリムス（プログラフ^Ⓡ、プロトピック^Ⓡ）および血液凝固を抑制する経口抗凝固剤ワルファリン（ワーファリン^Ⓡ）の血中濃度増大の症例報告がある。

この中で、タクロリムス（50 µmol/L）によって ブタ腎由来の、LLC-PK1 細胞株の生存率が約 25% 程度まで低下するが、EGCG（5〜25 µmol/L）は濃度依存的に生存率を回復させた。

またワルファリンはヒト体内では血清アルブミン（HSA）と結合しており EGCG は HSA のサブドメイン IIA に結合することが知られているが、EGCG（40 µmol/L）は、蛍光による HSA（4 µmol/L）との結合測定においてワルファリン（20 µmol/L）と競合的に HSA に結合し、63.3% のワルファリンを遊離させた。この時、EGCG による 50% 結合低下濃度は 12 µmol/L であった。EGCG の血中濃度より高い濃度での作用であるが、同様のことが体内で起これば、遊離したワルファリンによる出血傾向などの副作用が懸念される。

さらに緑茶（700 mL/日 を 14 日）は血圧低下作用を持つナドロール（ナディック^Ⓡ）のピークレベルと AUC を 約 85% 減少させる報告がある。この報告における EGCG の血漿中濃度の C_max は 0.31 µmol/L、血中濃度の AUC_0−∞ は 1.02 µmol/L h で、前述の EGCG の血中濃度の範囲であり、緑茶飲用による EGCG を介するナドロールの副作用発現が懸念される。またナドロール（50 µmol/L）は OATP-A（OATP1A2）を発現させた卵母細胞に選択的に取り込まれる一方で、in vitro の検討においてナドロールは OATP1B1 または OATP1B3 を介して輸送されず、さらに organic cation transporter（OCT）1, OCT2, multidrug and toxin extrusion protein (MATE)1, MATE2 などのトランスポーターを介して輸送されるとの報告がある。

医薬品と食品の相互作用と言えば、グレープフルーツジュースによる肝代謝酵素（CYP）誘導や、納豆によるワルファリンの作用抑制などが知られている。食品安全では「ゼロリスクはあり得ない（絶対に安全な食品は存在しない）」が前提であり、一方で緑茶は喫食経験が長く比較的安全な食品との認識があるが、EGCG やカテキンだけではなくカフェインやテアニンなど様々な生理活性物質を含有している。上記のナドロールではほぼ血中濃度と同じ EGCG の濃度範囲での相互作用が報告されており、どの程度の緑茶摂取で相互作用が見られるのかなどの知見の蓄積に伴い、今後緑茶への認識が変わるかも知れない。

リスク見積もりの根拠となる「危害要因がどれくらいの強さで、どれくらいの確率で遭遇するか」を客観的に明らかにするリスクアセスメント、および客観的な情報を判り易く提供するリスクコミュニケーション、さらに消費者自身がそれらを読み解いて生活をマネジメントする事を良しとする社会の気運の醸成によって、消費者が「リスクを適切に怖がり、必要に応じて回避する」事が可能になる。教育に関わる消費者としてどう伝えて行けばよいか、今後も考えていく所存である。

本稿執筆のきっかけになった 2018 年度 卒論生の大倉 勝士、鈴木 和 両氏の協力に感謝致します。本稿は最近書いた総説³⁾のデータをアップデートした要約ですが、本稿では引用論文を大幅に割愛しましたので、総説も参照戴けますと幸いです。

本稿執筆に関し、筆者には申告すべき利益相反はありません。