私の専門は食品微生物学である。食品と微生物の関わりについては、有害菌と有用菌の２つの側面がある。私の専門分野における研究テーマはどちらかというと有害菌の制御に関することの方が多い。しかし同時に、私の研究室ではヒトの腸内において微生物がヒトの健康にどのような影響をもたらしているかという研究も行っている[1][2][3]。このメルマガの原稿を引き受けるにあたって、どのような内容にするかについて思案した。私はその仕事柄（日本食品微生物学会雑誌の編集委員長やInternational Journal of Food Microbiologyのeditorを、それぞれ、10年間および5年間務めている）、毎日のように、自身の研究室が進めている研究以外の食品微生物に関する論文に触れる機会に恵まれている。したがって、いざ自分がこの種の原稿を書く段となると、色々なテーマが頭をよぎり、なかなかまとまらない。数日間思案した結果、表題のテーマを思いついた。というのも、食品微生物に関係している人々は、普段、食品に含まれる有害菌や有用菌については色々と考える機会が多いのだが、人体の中に生息している微生物について考える機会は必ずしも多くないのではないかと考えたからである。当然のことであるが、食品微生物学は食品中に付着している有害菌や有用菌に関する学問のことである。しかしこれらの食べ物が人体の中に入ったときには、そこに生息している微生物との出会いがあり、戦いや、相互関係が繰り広げられる。この分野は10年ほど前までは、実験手法的な制限もあり、未解明の部分の多いブラックボックスであった。しかし10年前に登場した次世代DNAシークエンサーによるメタゲノム解析によって、この分野は急速な研究成果の進展を遂げつつある。そこでこのメルマガでは、ヒトの中に住んでいる微生物について紹介してみる事にした。特に、人体を取り巻く細菌叢に関する研究の最近5年間の急速な進展の一端をnature誌に掲載された論文を中心に紹介したいと思う。いくつかの研究成果を紹介するが、メルマガ全体のタイトルは私が最も気に入っているタイトルにさせていただいた。

糖尿病は、インスリン分泌の低下により、血液中の糖分が上昇する病気である。約95％が2型糖尿病（以下糖尿病）といわれ、これまでに糖尿病の原因として、体質（遺伝）や高カロリー食、高脂肪食、運動不足などが原因と考えられてきた。最近の研究によって、糖尿病は体質（遺伝）などの先天的な性質よりも、むしろ環境要因の方が大きな割合を示しているということがわかってきている。そのような中、2012年と2013年に、糖尿病患者と腸内細菌との関係について興味深いデータが2つの論文によって報告されている。2012年の論文[4]は、中国人345人の腸内細菌のメタゲノム解析を行い、糖尿病患者に特徴的な腸内細菌叢を明らかとした。糖尿病患者では、酪酸を産生する細菌数の減少や日和見病原菌の増加などが認められた。一方2013年の論文[5]は、2012年の中国人患者の論文を受けてさらに、ヨーロッパ系女性145人の腸内細菌のメタゲノム解析を行った。その結果、やはり糖尿病患者に酪酸を産生する細菌数の減少などを含む特徴的な細菌叢や機能遺伝子群が見出された。この2つの研究成果の持っている意味は、糖尿病の初期診断を腸内細菌の解析によって鋭敏に感知できるという可能性が開けたことである。さらには、まだメカニズムがハッキリ解明されていない糖尿病について、腸内細菌叢を改善することによりこの病気を予防できる可能性も示している。糖尿病等腸内細菌叢に関する研究については、現在とても多くの研究者が注目している。今後この分野の研究テーマは大いに発展していくであろう。

腸内細菌の多様性が私たちの健康に及ぼす影響について2013年に同時に2つのインパクトのある論文が発表された。２論文とも、腸内細菌の多様性の重要性を指摘している点で共通している。1つめの研究グループでは、デンマーク人の非肥満者123人と肥満者169人からなるサンプル集団に対して腸内細菌叢を調べている[6]。この研究の結果、腸内細菌を構成する細菌の種類の少ない被験者（集団の23％）では、細菌種が豊かな被験者に比べると、全身的な肥満、インスリン抵抗性、脂質異常症が顕著に見られた。また同時に炎症性表現型も多く観察された。また腸内細菌の種類が少ない肥満者は、体重の増加もしやすいという結果が得られた。この研究は、私たちの腸内細菌叢の多様性が、特に肥満になりやすい体質と密接な関わりのあることを詳細な科学的なデータで示している。また、２つめの研究グループでは、食生活を変えることによってこのような腸内細菌叢の改善ができるかどうかについて調べた[7]。まず、実験では、肥満になった人々の食物摂取量、腸内細菌叢、代謝と炎症の表現型の間の時間的関係を調べた。その結果、腸内細菌叢の多様性が乏しい被験者（40％）では、多様性が豊かな被験者に比べて、顕著な代謝異常や低度の炎症が見られることを報告している。この点については1つめの研究グループの成果とほぼ同じである。つぎに、この研究者たちは、肥満者38人と過体重者11人からなる研究サンプルで、食生活の変化による減量および体重維持という介入実験も行っている。その結果、食生活を変えるという治療法は、腸内細菌叢の乏しい状態の人々の方が、すでに腸内細菌の多様性がある人々に比べると大きな影響を与えることが分かった。これらの研究成果は、今後、腸内細菌叢の多様性が乏しく肥満体質の人々に対して食生活を変えることによってその体質を変えることができる可能性を示している[8]。
　どうやら私たちの普段の食生活でも出来るだけ色々な種類の食品を好き嫌いなく食べて、多様な腸内細菌叢をおなかの中に持つほうがよさそうだ。

私たちの腸には炎症を促進する機構と、炎症を抑制する機構の両方が存在している。この2つの機構は腸管免疫の恒常性というバランスのもとで制御されている。このバランスは、私たちが食べる食物や腸内の微生物の作用によって影響を受ける。このうち炎症を抑制する際に働く免疫細胞であるT細胞（制御性T細胞＝T reg 細胞）は、腸内での炎症応答を抑制する重要な役割を担っている。これまでにも腸内細菌の特定の細菌が、抗炎症性T細胞の数を増やすことは分かっていた。しかし、腸内細菌のどのような代謝産物がどのようなメカニズムで抗炎症性T細胞を増やすのかについては不明であった。 2013年に発表された論文[9]は、腸内細菌のでんぷんの発酵過程において産生される酪酸が抗炎症性T細胞を増やすことを明らかとした。この研究成果は、これまで不明であった腸内細菌の炎症抑制効果のメカニズムにおいて、実際に腸内細菌の代謝産物が免疫系の細胞の増加に影響を与えることを示した例として貴重な研究成果である。

ヒトの腸内細菌叢は食べる食品の内容によってある程度変化するということは漠然とこれまでにも信じられてきた。また動物実験などでもこのような実験は比較的多く示されてきた。しかし、ヒトにおいて、実際のところ、私たちは毎日食べる食品によって短期間にどのぐらい鋭敏に腸内細菌叢が変化するのか、あるいは変化しないのかという疑問についてはこれまでしっかりとしたデータが存在していなかった。このような疑問についてヒトの食事実験において明確な回答を出した論文は2014年に発表された[10]。この研究の研究者たちは、 6人の男性と4人の女性から成る米国人（年齢は22歳から33歳）のボランティアに完全に動物性食品（肉、卵、チーズ）あるいは植物性食品（穀物、豆類、果物および野菜）だけからなる食事を4日間食べ続けてもらい、その前後の16Sメタゲノム解析による腸内細菌叢、メタゲノム解析による発現RNA、および種々の化学的成分を測定した。その結果、ヒトの腸内細菌叢は食事内容の影響を速やかに日単位で受けることが明らかとなった。動物性の食事では、Bacteroidesなどの胆汁耐性の細菌が増加し、植物性多糖類を代謝する細菌群が減少した。動物性の食事の場合には、食事中の脂肪、胆汁酸と炎症性腸疾患の引き金となる微生物の上昇が認められた。腸の中で発現している腸内細菌叢による機能性遺伝子の解析によれば、微生物活性は、草食性哺乳類と肉食性哺乳類の違いを鋭敏に反映しており、炭水化物とタンパク質の発酵代謝のスイッチが切り替わっていることが示されている。このように予想以上の短期間（日単位）での腸内細菌叢やその代謝活動が切り替わるという事実は、私たち人類の進化と密接に関わっているのかもしれない。すなわち、私たちの長い進化の過程で、動物性食品は必ずしも安定的に手に入るものではなく、季節の変動などにより不安定な食事だ。一方、植物性食品は比較的安定的に手に入れられる。したがって、私たち人類の祖先はこのような食事の切り替えをいやがおうにも行う必要に迫られて進化していると考えることができる。このような切り替えは現在のヒトの腸内における細菌叢の柔軟な変換の能力につながっているのではないか。また、この研究では、驚くべきことに、細菌、真菌、そしてウイルスをも含む食品由来の微生物がそのまま腸内の微生物として検出される事例が多く認められている。このように、私たちの腸の中の細菌叢は私たちが食べる食品とともにやってくる微生物によって私たちがこれまで想像していた以上に短期間で大きな影響を受けていることを示している。今後、食品会社や食品微生物学分野の研究者たちはこのような事実を念頭に入れて食品の微生物との関係について取り組んでいくと、また別の世界が見えてくるかもしれない。

ヒトの腸内における腸内細菌の役割について、食品科学分野において看過できない警告を発する論文が2015年に発表された[11]。その論文の内容は、アイスクリームや多くの食品に含まれている乳化剤が腸粘膜細胞を守っている粘膜層を破壊し、その結果として大腸炎やメタボリックシンドロームを引き起こす可能性を指摘している。この論文では、乳化剤としてカルボキシメチルセルロース（CMC）とポリソルベート80（P80）を添加した水を12週間にわたって飲ませたマウスで実験を行っている。その結果これらの乳化剤を与えたマウスでは、粘膜細胞の免疫層が破壊され、腸内細菌が粘膜細胞に迫っていることが示された。また実験では、このように乳化剤によって破壊された粘膜細胞を持つマウスでは腸炎の発症が早まることも示している。さらに、乳化剤を与えたマウスではメタボリックシンドロームの状態になりやすく、その結果、体重の増加も乳化剤を与えていないマウスに比べて増加することを示している。一方で、腸内細菌が全く存在していないのにマウスではこのような粘膜細胞の基礎破壊は起きないことから、このような粘膜細胞の免疫層の破壊には腸内細菌自体が関与していることも示している。実験全体は高い精度で多角度から実施されており、乳化剤を添加した食品の摂取により、ヒトの腸の炎症やメタボリックシンドロームを引き起こしている可能性を強く示唆する研究成果となっている。この研究成果は、食品、微生物、人体の３者の関わりが、ヒトの腸の中で三位一体となって起きていることを示す極めて貴重な研究成果であると考えられる。今後はこのように外から摂取する食品成分と腸内の細菌叢がヒトの生理代謝に及ぼす影響についての研究は加速するであろう。一方で、食品科学の観点から見ると、この論文は、20世紀後半以降にクローン病、潰瘍性大腸炎といった腸の炎症疾患やメタボリックシンドロームなどが増加している理由の1つとして、食品に添加されている乳化剤の可能性が高いことを警告している点で重要である。

抗生物質耐性菌の出現は深刻な問題である。特に多剤耐性菌の出現により、私たち人類は現在、新たな抗生物質の探索に躍起になっている。しかし残念ながら、主な抗生物質はすでに開発しつくされた感があり、現存する抗生物質の部分的な構造改変などマイナーチェンジを中心に行われている。そこでこれまでとは根本的に異なる抗生物質の探索が可能ならば未来が開ける。しかしこれについても、新たな抗生物質の探索源として、土壌や海洋などの環境もすでに広範な探索が行われており、新たな抗生物質が見つかる可能性はあまり高くない。
　このような状況のなか、昨年（2016年）、この分野において大きな成果が報告された[12]。黄色ブドウ球菌に対する新たな抗生物質をヒトの皮膚の表面に生息するブドウ球菌（Staphylococcus lugdunensis）が産生することが見つかったのだ。この抗生物質はLugduninと命名された。Lugduninは、黄色ブドウ球菌に対して増殖阻害や殺菌力を持っている環状ペプタイドの新しい抗生物質である。Lugduninは黄色ブドウ球菌以外にも、エンテロコッカス、リステリア、バチルスなど幅広いグラム陽性菌に対して抗菌活性を示す。この論文を報告した研究者達は、Lugduninを産生するStaphylococcus lugdunensisとStaphylococcus aureusをマウスの鼻腔内に接種し両者の挙動を観察した。その結果、Staphylococcus lugdunensisが存在していた場合にはStaphylococcus aureusは排除されることがわかった。したがって、Staphylococcus lugdunensisは抗生物質であるLugduninを産生することによりヒトの鼻腔内や皮膚の表面において効率的に黄色ブドウ球菌を排除している可能性が高いと推察している。実際、187人のヒトの鼻腔内におけるStaphylococcus lugdunensisとStaphylococcus aureusの存在する割合を調べた結果、鼻腔内においてStaphylococcus lugdunensisが存在していない場合でStaphylococcus aureusが検出される割合は34.7％であったのに対し、Staphylococcus lugdunensisが存在している場合では、わずか5.9％であった。
　以上の研究成果がもたらすインパクトはとても大きい。単に新しい黄色ブドウ球菌に対する抗生物質が見つかったというだけではない。今後新しい抗生物質を見つけるための探索源として、ヒトの表皮に生息する微生物が有力な候補となる可能性を示している。これまでも、ヒトの表皮や鼻腔や口腔内に常在する微生物が外から侵入する有害菌を排除している可能性については、漠然と多く語られてきた。しかし実際にサイエンスとしてしっかりとしたデータを示した例はほとんどない。その意味でこの研究の成果はとても大きなインパクトを持っている。今後の病原菌に対しての抗生物質の探索源として人の表皮や腸内細菌が貴重なソースとして注目されていくだろう。

19世紀末に微生物学はパスツールによって産声を上げ、コッホによる人体に危害を及ぼす細菌の純粋分離、1920年代におけるフレミングによる抗生物質の発見などの成果により、 20世紀において、人体に危害を及ぼす微生物の退治に大きな役割を果たしてきた。過去120年間の微生物学の発展は、問題となる細菌を純粋分離に基づくものであった。しかし、21世紀に入り、次世代DNAシークエンサーの登場と16Sメタゲノム解析や機能遺伝子メタゲノム解析により、ヒトの腸や皮膚に生息する微生物群集を網羅的に解析することができる時代になった。このような新しいアプローチにより、これまで特定の細菌のみに注目してきた微生物学という学問は、多数の微生物群集の中での相互関係（微生物同士、微生物とホストである人間）の枠組みの中で、新しい展開に進もうとしている。食品微生物学においても、これまでのように食品中の特定の微生物のみに注目するのではなく、食品中に含まれている多様な微生物群集、あるいは食品の化学成分が、ヒトの腸の中に入った後、そこに生息する腸内細菌との相互関係において何が起きるのかといった点についても視野に入れた研究の取り組みや食品の開発が必要となるであろう。この分野の発展はとても大きな期待が持てる。

[1]　　 C. An, T. Kuda, T. Yazaki, H. Takahashi, and B. Kimura, “FLX Pyrosequencing Analysis of the Effects of the Brown-Algal Fermentable Polysaccharides Alginate and Laminaran on Rat Cecal,” Appl. Environ. Microbiol., vol. 79, no. 3, pp. 860–866, 2013.

[2]　　 T. Kuda, K. Tomomi, M. Kawahara, H. Takahashi, and B. Kimura, “Inhibitory effects of Leuconostoc mesenteroides 1RM3 isolated from narezushi on lipopolysaccharide- induced inflammation in RAW264 . 7 mouse macrophage cells and dextran sodium sulphate- induced inflammatory bowel disease in mice,” J. Funct. Foods, vol. 6, pp. 631–636, 2013.

[3]　　 M. Kawahara et al., “International Immunopharmacology Anti-in fl ammatory properties of fermented soy milk with Lactococcus lactis subsp . lactis S-SU2 in murine macrophage RAW264 . 7 cells and DSS-induced IBD model mice,” Int. Immunopharmacol., vol. 26, no. 2, pp. 295–303, 2015.

[4]　　 J. Qin et al., “A metagenome-wide association study of gut microbiota in type 2 diabetes,” Nature, vol. 490, no. 7418, pp. 55–60, 2012.

[5]　　 F. H. Karlsson et al., “Gut metagenome in European women with normal, impaired and diabetic glucose control,” Nature, vol. 498, pp. 99–103, 2013.

[6]　　 E. Le Chatelier et al., “Richness of human gut microbiome correlates with metabolic markers,” Nature, vol. 500, pp. 541–546, 2013.

[7]　　 A. Cotillard et al., “Dietary intervention impact on gut microbial gene richness ´,” Nature, vol. 500, pp. 585–588, 2013.

[8]　　 S. FANG and R. M. EVANS, “Wealth management in the gut,” Nature, vol. 1, no. page 541, pp. 9–10, 2013.

[9]　　 N. Arpaia et al., “Metabolites produced by commensal bacteria promote peripheral regulatory T-cell generation,” Nature, vol. 504, no. 7480, pp. 451–455, 2013.

[10]　 L. A. David et al., “Diet rapidly and reproducibly alters the human gut microbiome,” Nature, vol. 505, no. 7484, pp. 559–563, 2014.

[11]　 B. Chassaing et al., “Dietary emulsifiers impact themouse gutmicrobiota promoting colitis and metabolic syndrome,” Nature, vol. 519, no. 7541, pp. 92–96, 2015.

[12]　 A. Zipperer et al., “Human commensals producing a novel antibiotic impair pathogen colonization,” Nature, vol. 535, no. 7613, pp. 511–516, 2016.

木村　凡（きむら　ぼん）
農学学士

1979 (昭和54) 年3月　京都大学農学部水産学科卒業
1981 (昭和56) 年3月　京都大学大学院農学研究科修士課程修了(農学修学士)
1985 (昭和60) 年3月　京都大学大学院農学研究科博士後期課程単位修得退学
1985 (昭和60) 年4月　農林水産省　水産大学校製造学科助手
1994 (平成6) 年 4月　 東京水産大学食品生産学科　助教授
2007 (平成19) 年4月　東京海洋大学　海洋科学部　教授
2012 (平成24) 年4月　東京海洋大学　海洋科学部長　(2016年3月まで)
2016 (平成28) 年4月　東京海洋大学　学術研究院　食品生産科学部門教授

2007 (平成19) 年4月　 日本食品微生物学会 理事（兼　学会誌編集委員長）(現在に至る)
2011 (平成23) 年4月　 厚生労働省薬事・食品衛生審議会食品分科会 乳肉水産食品部会委員
　　　　　　　　　　　　　　　　(現在に至る)
2011 (平成23) 年12月　International Journal of Food Microbiology, Editor (現在に至る)
2013 (平成25) 年10月　内閣府食品安全委員会専門委員（微生物・ウイルス専門調査会）(現在に至る)
2017 (平成29) 年6月　 公益社団法人　日本食品衛生学会　会長（現在に至る）

賞罰：
科研費　模範審査員表彰（日本学術振興会) （2008年（平成20年）10月）
日本食品衛生学会 学術貢献賞受賞（2012年（平成24年）5月）
科研費　模範審査員表彰（日本学術振興会)（2012年（平成24年）10月）

研究分野：
食品微生物一般、食品有害微生物の検出、制御
発表論文　120程度